Активация белка SIRT2 способствовала раку печени у мышей с жировой болезнью

Учёные смотрели не только на то, какие клетки печени меняются, но и где именно они находятся. С помощью отслеживания происхождения клеток они показали: опухоли начинаются в гепатоцитах зоны 1 — участка печени, который первым сталкивается с кровью, поступающей от кишечника. Когда в этих клетках усиливали работу SIRT2, у мышей развивался рак; если белок удаляли, опухолевый процесс не запускался.

Дальше исследователи восстановили цепочку событий. Холестерин включает SIRT2, а тот меняет белок-переносчик SCP2 в определённой точке. Из-за этого другой регулятор обмена веществ, PPARα, перестаёт включать ген Cyp7b1. В итоге печень хуже производит альтернативный путь желчных кислот, и в клетках накапливается 27-гидроксихолестерин — продукт переработки холестерина, который, по данным работы, поддерживает превращение клеток в опухолевые.

Удаление SIRT2 не только исправляло обмен холестерина и желчных кислот, но и возвращало в опухолевую область CD8-положительные иммунные клетки — разновидность защитных клеток, способных атаковать изменённые клетки. Тот же каскад удалось развернуть с помощью блокатора SIRT2 в опытах на мышах и на выращенных из человеческих клеток органоидах печени. Образцы пациентов дополнительно показали, что в разных зонах опухолевой печени SIRT2 и фермент CYP7B1 распределены ненормально; это поддерживает найденный механизм, но не доказывает эффективность лечения.